生物技术药物安全性评价

　　本书共30章，前14章主要讲述生物技术药物安全性评价研究的法规与指导原则、GLP规范、生物技术药物的毒理和病理学研究、药代动力学评价，以及新药审批技术审评、临床药理学实验和临床安全性评价的考虑要点；后l6章编者在自身实践经验的基础上，对重组治疗蛋白药物、重组多肽激素药物、单克隆抗体、疫苗、变态反应原、基因治疗药物、反义寡核苷酸药物、组织工程产品、细胞治疗产品等各类生物技术药物的安全性评价，结合实例进行了讨论；同时对安全性评价工作涉及的实验动物替代方法、统计处理方法，以及近年来在生物技术安全性评价中应用的众多新技术、新方法等相关内容进行了比较全面的介绍。本书还对临床实验过程的药理学方案设计、风险评估进行了论述。
　　本书总结了生物技术药物安全性评价研究中的实践经验，突出先进性和实用性，供从事药物安全性评价的工作人员参考，也可作为从事生物技术药物研发工作的科研人员，生命科学、医学等院校教师、研究生，药品检验人员的参考书。

王军志，男，研究员，博士生导师。先后于1982年和1985年毕业于兰州医学院并获得医学学士和医学硕士学位，于1993年和1995年在日本国三重大学医学部获医学博士和完成博士后研究，并兼任日本京都大学客座研究员。在日本留学期间对钙调蛋白拮抗剂（W.7）具有抗肿瘤转移作用的机制

　　第一章　生物技术药物概述
　　第一节　国内外生物技术药物发展现状
　　21世纪被称为生命科学和生物技术的时代，作为生命科学的主要手段，生物技术必然成为现代科学技术研究、应用和发展的重点。因此与此相关的生物技术经济也就应运成为继IT产业后可持续发展的新经济增长点。美国《时代》周刊曾在2000年预言，本世纪20年代生物技术经济将取代信息经济，目前世界各国都在着力抢占生物技术的制高点，在发达国家生物技术年增长速度接近25％～30％，是整个经济增长平均数的8～10倍左右。而该领域内超过60％的研究成果均集中在医药领域，并使生物技术药物成为制药产业中发展最快、技术含量最高的领域。从1982年重组胰岛素上市以来，生物技术药物经过25年的发展产品已近100种，促进了医疗水平的突飞猛进，在人类重大疾病的治疗中发挥了不可替代的作用，同时提升了“生物技术”在国民经济中的地位，2006年的全球生物制药销售已超过600亿美元，其中有22个产品年销售额突破10亿美元。因此生物技术药物已经成为现代科技研究和开发的重点，并成为衡量国家现代生物技术发展水平和综合国力的重要标志。虽然目前生物技术药物研发投入高、周期长、风险大，主要原因是由于对原创药物的安全评价、质量控制、生产工艺全过程控制缺乏足够的实践经验。各国药品监管和研发机构均将保证药品安全有效、质量可控，作为自己关注的重点。ICH针对生物技术药物，在质量、安全、临床等方面，颁布了一系列的指南文件。
　　一、国外生物技术药物发展现状
　　（一）美国生物技术药物研发现状
　　美国是现代生物技术的发源地，其生物技术产业在世界上处于领先地位，绝大多数创新技术都来源于美国，并成功地应用于生物制药领域。目前美国FDA批准的生物技术药物中，大肠埃希菌表达的基因重组生物技术药物有20种，酵母表达的基因重组生物技术药物有8种，哺乳动物细胞表达或生产的生物技术药物有57种：其中有6种激素类、7种酶、7种细胞因子、6种凝血因子、18种治疗性抗体、6种体内诊断用抗体、2种受体-Fc融合蛋白和活化蛋白、4种组织工程产品。哺乳动物细胞已成为生物技术药物最重要的表达或生产系统，这种局面仍将持续并且其所占比例有逐年扩大趋势。哺乳动物细胞表达系统更受到FDA和各大制药公司的重视，FDA在2000年以后批准的创新生物技术药物中用酵母表达的有2种，用大肠埃希菌表达的产品有4种，而通过动物细胞培养生产的生物技术产品则有22种，这些蛋白都是分子量大、二硫键多、空间结构复杂的糖蛋白，只有使用CH0等哺乳动物细胞表达系统，这些蛋白的生产才成为可能。同时由于蛋白质复性等限制因素，在表达相同蛋白的情况下，哺乳动物细胞表达的产品的活性往往高于大肠埃希菌表达的产品。美国之所以十分推崇哺乳动物细胞CH0细胞表达产品，并在生物制药领域遥遥领先，最主要的原因就是哺乳动物细胞表达和生产的产品是其生物制药的主力军。
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