现代肿瘤基因分子生物学（第二版）pdf/txt下载_在线阅读全文

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　　在“肝炎病毒·分子生物学丛书”中之所以突出成军主编的《现代肿瘤基因分子生物学(第2版)(精)》这一分册，主要是乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)的感染-b肝细胞癌(hepato-cellular carcinoma，HCC)的发生、发展有着十分密切的关系。而目前，HCC在中国肿瘤患者的肿瘤类型中又十分重要，因此，特别希望这一分册，能够帮助肝病、感染病专家在充分了解分q-肿瘤学的一般性基础理论的同时，对HBV、HCV感染引起HCC的机制具有较系统的理论认识。实际上，无论是病毒或其产物直接导致HCC的发生机制，还是病毒-炎症-修复-肿瘤的发病机制中，肿瘤相关基因的分子生物学内容都不可或缺。

内容简介

　　成军主编的《现代肿瘤基因分子生物学（第2版）（精）》共49章，系统介绍了癌基因、肿瘤抑制基因及其他肿瘤相关基因的基础研究成果及*进展，并且根据传统的疾病系统分类，对各系统肿瘤的相关肿瘤基因的分子生物学内容进行了全面总结。
　　同时，书中融入了编者实验室多年相关工作的成果。
　　本书内容翔实、资料新颖，适合从事医学和生物学研究的科研工作者、研究生等参考。

作者简介

　　成军（1963—），男，教授，主任医师，主要从事是传染病学方面的病毒性肝炎的抗病毒治疗和教学工作。现任中华医学会感染病学会副主任委员、肝炎学组组长、青年学组组长、中华医学会热带病与寄生虫病学会全国常委。

目　　录

第一章肿瘤相关基因概论
第一节概念与分类
第二节作用机制
第三节临床应用
第二章生长因子类癌基因
第一节成纤维细胞生长因子相关生长因子
第二节血小板衍生生长因子B链生长因子c-sis
第三节原癌基因int-2
第四节生长因子int-1
第五节生长因子LYLI
第三章受体蛋白-酪氨酸激酶类癌基因
第一节癌基因eRB B家族
第二节癌基因c-met
第三节癌基因trk

第一章 肿瘤相关基因概论 第一节 概念与分类 第二节 作用机制 第三节 临床应用 第二章 生长因子类癌基因 第一节 成纤维细胞生长因子相关生长因子 第二节 血小板衍生生长因子B链生长因子c-sis 第三节 原癌基因int-2 第四节 生长因子int-1 第五节 生长因子LYLI 第三章 受体蛋白-酪氨酸激酶类癌基因 第一节 癌基因eRB B家族 第二节 癌基因c-met 第三节 癌基因trk 第四节 基因PTEN 第五节 癌基因fms 第四章 非受体-酪氨酸激酶类癌基因 第一节 c-src癌基因 第二节 c-yes癌基因 第三节 abl癌基因 第五章 无激酶活性受体蛋白类癌基因 第一节 癌基因mas 第二节 癌基因mrg 第三节 癌基因c-kit 第六章 膜G结合蛋白类癌基因 第一节 G结合蛋白的结构和功能 第二节 小G蛋白与肿瘤 第三节 癌基因gsp和gip2 第七章 胞质蛋白丝氨酸／苏氨酸激酶类癌基因 第一节 癌基因pim-l 第二节 癌基因c-raf 第三节 癌基因c-mos和c-cot 第八章 胞质调节因子类癌基因 第一节 胞质调节因子Crk 第二节 胞质调节因子Dbl 第三节 胞质调节因子eIF-4E 第四节 胞质调节因子GRP78 第九章 核转录因子类癌基因 第一节 核转录因子Mvc 第二节 核转录因子Mvb 第三节 核转录因子类癌基因 第十章 病毒癌基因 第一节 sV40病毒的T抗原基因 第二节 人乳头瘤病毒E6／E7抗原基因 第三节 腺病毒E1A／ElB基因 第四节 乙型肝炎病毒与肝细胞癌 第五节 丙型肝炎病毒与HCC 第六节 EB病毒和淋巴瘤 第七节 人类疱疹病毒与Kaposi肉瘤 第八节 HTLV-1和白血病 第十一章 p53基因 第一节 p53的基因结构与突变 第二节 p53蛋白的转录调控作用 第三节 p53蛋白与肿瘤 第十二章 pRB基因 第一节 pRB基因的结构与功能 第二节 pRB蛋白的转录调节作用 第三节 pRB基因与肿瘤 第十三章 多肿瘤抑制蛋白基因 第一节 p16蛋白 第二节 p15蛋白 第三节 p18蛋白和p19蛋白 第四节 p2l蛋白 第五节 p27蛋白 第十四章 WT-1基因 第一节 WT-1基因及蛋白质结构 第二节 WT-1基因表达的调节 第三节 WT-1蛋白的生物学功能 第十五章 具有肿瘤抑制作用的基因 第一节 APC基因 第二节 DCC基因 第三节 NFI基因 第四节 RET基因 第五节 vHL基因 第六节 LKBl基因 第七节 BRCA1基因 第八节 CHD5基因 第十六章 肿瘤耐药基因 第一节 多药抗性基因 第二节 肿瘤的抗药性相关基因 第十七章 肿瘤转移相关基因 第一节 肿瘤转移的阶段与机制 第二节 肿瘤转移促进基因 第三节 肿瘤转移抑制基因 第十八章 肿瘤相关基因与反义技术 第一节 反义技术的原理 第二节 反义技术抑制肿瘤相关基因的表达 第十九章 肿瘤相关基因与RNAi技术 第一节 RNAi技术概况 第二节 RNAi技术对肿瘤相关基因的抑制 第二十章 肿瘤相关基因与甲基化修饰 第一节 甲基化修饰的意义 第二节 甲基化修饰的酶类 第三节 肿瘤相关基因的甲基化修饰 第二十一章 肿瘤相关蛋白与乙酰化修饰 第一节 乙酰化修饰的意义 第二节 乙酰化相关的酶类 第三节 肿瘤相关蛋白的乙酰化修饰 第二十二章 肿瘤相关基因与miRNA的调节 第一节 miRNA相关概念 第二节 miRNA对肿瘤相关基因的调节 第二十三章 肿瘤相关基因与细胞凋亡 第一节 细胞凋亡的概念与机制 第二节 肿瘤相关基因与细胞凋亡的调节 第二十四章 肿瘤相关基因与细胞自噬 第一节 细胞自噬的特点 第二节 细胞自噬与肿瘤 第三节 肿瘤相关基因与自噬调节 第二十五章 肿瘤相关基因与细胞周期 第一节 细胞周期的调节 第二节 肿瘤相关基因对细胞周期调节 的影响 第二十六章 肿瘤相关基因与肿瘤的发展 第一节 肿瘤相关基因与发癌阶段 第二节 肿瘤相关基因与促癌阶段 第三节 肿瘤相关基因与肿瘤的演进 第二十七章 食管癌相关肿瘤基因 第一节 食管癌的概况 第二节 肿瘤基因与食管癌 第二十八章 胃癌相关肿瘤基因 第一节 胃癌的概况 第二节 肿瘤相关基因与胃癌 第二十九章 胰腺癌相关肿瘤基因 第一节 胰腺癌的概况 第二节 肿瘤基因与胰腺癌 第三十章 肝癌相关肿瘤基因 第一节 肝癌的概况 第二节 肿瘤基因与肝癌 第三十一章 结直肠癌相关癌基因 第一节 肠癌的概况 第二节 肿瘤基因与肠癌 第三十二章 肺癌相关肿瘤基因 第一节 肺癌概述 第二节 肺癌相关肿瘤基因 第三十三章 神经胶质瘤相关肿瘤基因 第一节 神经胶质瘤的概况 第二节 肿瘤基因与神经胶质瘤 第三十四章 髓母细胞瘤相关肿瘤基因 第一节 髓母细胞瘤的概况 第二节 肿瘤基因与髓母细胞瘤 第三十五章 甲状腺癌相关肿瘤基因 第一节 甲状腺癌相关癌基因 第二节 甲状腺癌相关抑癌基因 第三节 其他基因 第四节 展望 第三十六章 眼部肿瘤相关基因 第三十七章 喉癌相关肿瘤基因 第一节 喉癌的概况 第二节 肿瘤相关基因与喉癌 第三十八章 鼻咽癌相关肿瘤基因 第一节 鼻咽癌的概况 第二节 肿瘤相关基因与NPC 第三十九章 肾癌相关肿瘤基因 第一节 肾癌的概况 第二节 肾癌相关基因 第四十章 膀胱癌相关肿瘤基因 第一节 膀胱癌的概况 第二节 肿瘤相关基因与膀胱癌 第四十一章 前列腺癌相关肿瘤基因 第一节 前列腺的概况 第二节 肿瘤相关基因与前列腺癌 第四十二章 乳腺癌相关基因 第一节 癌基因的激活- 第二节 抑癌基因的失活 第三节 乳腺癌转移抑制基因 第四节 乳腺癌耐药相关基因 第五节 乳腺癌相关miRNA 第六节 端粒酶 第七节 结论 第四十三章 卵巢癌相关肿瘤基因 第一节 卵巢癌相关致癌基因 第二节 卵巢癌相关抑癌基因 第四十四章 宫颈癌相关肿瘤基因 第一节 宫颈癌概况 第二节 肿瘤相关基因与宫颈癌 第四十五章 淋巴瘤的基因异常 第一节 基因异常的检测方法 第二节 淋巴瘤的分子遗传学异常 第三节 淋巴瘤细胞常见的分子生物学改变 第四十六章 白血病相关肿瘤基因 第一节 白血病概述 第二节 肿瘤相关基因与白血病 第四十七章 骨科肿瘤基因 第一节 骨科肿瘤的概况 第二节 肿瘤相关基因与骨科肿瘤 第四十八章 黑色素瘤相关肿瘤基因 第一节 黑色素瘤的概况 第二节 肿瘤相关基因与黑色素瘤 第四十九章 肿瘤相关基因与基因治疗 第一节 癌基因和原癌基因的沉默治疗 第二节 肿瘤抑制基因表达的重建 第三节 肿瘤的免疫基因治疗 第四节 自杀基因疗法 第五节 抗肿瘤血管生成基因治疗 第六节 肿瘤多药耐药基因治疗 第七节 抗端粒酶疗法 第八节 多基因联合治疗 第九节 小结 索引

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第一章　肿瘤相关基因概论肿瘤相关基因（ｔｕｍｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｅｎｅ）包括癌基因（ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、肿瘤抑制基因（ｔｕｍｏｒｓｕｐ-ｐｒｅｓｓｏｒｇｅｎｅ）及其他肿瘤相关基因（ｇｅｎｅｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ）等。至２０１３年，台湾成功大学的肿瘤相关基因数据库已收录了６６２条肿瘤相关基因，包括２４６条癌基因、２６５条肿瘤抑制基因和１５１条其他肿瘤相关基因。肿瘤相关基因及其表达产物在肿瘤的发生、发展、治疗与预后中发挥着重要作用。肿瘤相关基因的研究进一步明确了肿瘤发生与发展的机制，为肿瘤的早期诊断及抗肿瘤治疗提供了新的靶位。第一节　概念与分类一、肿瘤相关基因的概念与分类　　肿瘤相关基因主要包括癌基因、肿瘤抑制基因、肿瘤转移相关基因及肿瘤耐药相关基因等。其中癌基因又可以分成两大类：一类是病毒癌基因，是指反转录病毒的基因组里带有可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因；另一类是细胞癌基因，又称为原癌基因（ｐｒｏｔｏ-ｏｎｃｏｇｅｎｅ），是指正常细胞基因组中，一旦发生突变或被异常激活后可使细胞发生恶性转化的基因。换而言之，在每一个正常细胞基因组里都带有原癌基因，但它不表现致癌活性，只是在发生突变或被异常激活后才变成具有致癌能力的癌基因。肿瘤抑制基因是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称为抗癌基因或隐性癌基因。肿瘤转移相关基因又进一步分为肿瘤转移促进基因和肿瘤转移抑制基因，其中表达产物能够促进肿瘤的转移过程的基因称为肿瘤转移促进基因（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ-ｅｎｈａｎｃｉｎｇｇｅｎｅ），而表达产物能够抑制肿瘤的转移过程的基因称为肿瘤转移抑制基因（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ-ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ｇｅｎｅ）。肿瘤转移的促进基因和肿瘤转移的抑制基因作用于肿瘤转移的不同环节。肿瘤耐药相关基因主要是指ＭＤＲ-１基因，是指其表达的Ｐ-糖蛋白及其ＭＤＲ-相关蛋白（ＭＤＲ-ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＲＰ）的表达产生抗药性，谷胱甘肽-S-转移酶（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ-S-ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＧＳＴ）基因、癌基因（ｃ-Ｈａ-ｒａｓ、ｂｃｌ-２、ｂｃｌ-ａｂｌ、ｅＲＢＢ-２、ｆｏｓ、ｊｕｎ和ＭＤＭ-２）、热休克蛋白（ｈｅａｔｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＨＳＰ）、细胞因子（ＩＬ-６、ＴＧＦ、ＩＧＦ-Ⅰ和Ｌｒｐ）、药物代谢相关酶类及金属硫蛋白（ｍｅｔａｌ-ｌｏｔｈｉｏｎｅｉｎ-１，ＭＴ-１）等基因的表达引起对抗肿瘤化学治疗（简称为化疗）药物的耐药性。二、癌基因的分类至２０１３年，已发现超过２００个癌基因。其中细胞癌基因可大致分为生长因子类、酪氨酸激酶类、无激酶活性受体蛋白类、膜Ｇ结合蛋白类、胞质蛋白丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶类、胞质调节因子类和核转录因子类癌基因。（一）生长因子类癌基因部分癌基因编码产物具有生长因子（ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）的作用，因而称为生长因子类癌基因。这些具有生长因子作用的癌基因，能够与细胞膜上相关的受体结合，将细胞外的刺激信号传递到细胞内，促进细胞的增殖分裂过程。这种过程的生长因子刺激可导致正常细胞的恶性转化。成纤维细胞生长因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＦＧＦ）相关性生长因子癌基因ｉｎｔ-２／ｆｇｆ-３、ｈｓｔ／ｆｇｆ-４、ｆｇｆ-５，血小板衍生生长因子（ｐｌａｔｅｌｅｔｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）β链生长因子癌基因及ｉｎｔ-１等都属于这种类型，这些癌基因是生长因子类癌基因的代表。（二）酪氨酸激酶类癌基因具有膜结合功能的酪氨酸激酶类癌基因可以分为两大类。第一类可与细胞的内膜结合，分子结构中具有细胞质膜位点，但却没有细胞外配体结合位点。这种癌基因蛋白的酪氨酸激酶活性，只有当细胞的跨膜信号转导进入到细胞膜之内时才能发生变化，从而进一步影响细胞内的信号转导。这类癌基因包括Ｓｒｃ酪氨酸激酶家族（Ｓｒｃｆａｍｉｌｙｏｆｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ＳＦＫ）中的ｌｙｎ、ｆｙｎ、ｌｃｋ、ｈｃｋ、ｆｇｒ、ｂｌｋ、ｙｒｋ、ｙｅｓ和ｃ-Ｓｒｃ９个成员与ＡＢＬ酪氨酸激酶家族中的ａｂｌ１与ａｂｌ２等成员。第二类则同时具有细胞外配体结合位点、跨膜位点及细胞质膜位点结构。因此，这类癌基因蛋白既可以接受细胞膜外配体的刺激信号，也可以将刺激信号跨膜转导，并进入到细胞质中。因此这类癌基因属于受体类，即受体蛋白-酪氨酸激酶类癌基因，包括ｅＲＢＢ-２／ｎｅｕ、ｃ-ｍｅｔ、ｔｒｋ、ｆｍｓ、ｋｉｔ、ｒｅｔ、ｒｏｓ和ｓｅａ等。（三）无激酶活性受体蛋白类癌基因１９８６年，Ｙｏｕｎｇ等应用基因重组与真核细胞基因转移技术克隆了一种细胞癌基因，称为ｍａｓ。对ｍａｓ基因及其表达产物进行研究证实，这是一种缺乏激酶活性的受体蛋白类癌基因。癌基因ｍａｓ与一系列的感应受体（ｓｅｎｓｏｒｙｒｅｃｅｐｔｏｒ）类蛋白，如视蛋白（ｏｐｓｉｎ）、肾上腺素能受体（ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒ）和Ｋ物质受体（ｓｕｂｓｔａｎｃｅＫｒｅｃｅｐｔｏｒ）等有一定的结构同源性，与ｍａｓ相关基因（ｍａｓ-ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ，ｍｒｇ）和大鼠的一种Ｇ结合蛋白受体的同源性最高。ｍａｓ与ｍｒｇ两种基因在功能上还有一定的相似。此外，ｃ-ｋｉｔ也是一个缺乏激酶活性的受体蛋白类癌基因。（四）膜Ｇ结合蛋白类癌基因结合蛋白是ＧＴＰ结合的一类蛋白质，是由一种分子质量为１０００００Ｄａ的可溶性膜蛋白组成的，位于细胞膜的脂质双层中，这是由一类结构相似的蛋白质组成的一个蛋白质家族。典型Ｇ蛋白是由α、β、γ３个亚单位共同构成的异源性聚体，其中Ｇα是Ｇ蛋白的主要功能亚单位。目前分离到的α亚单位中的ＧｓＰ与ＧｉＰ都是膜Ｇ结合蛋白类的癌基因。另一类Ｇ蛋白为小分子质量Ｇ蛋白，也称为小Ｇ蛋白，其分子质量在２００００Ｄａ左右。小Ｇ蛋白类癌基因包括ｒａｓ与ｒｈｏ等。（五）胞质蛋白丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶类癌基因胞质蛋白丝氨酸／苏氨酸激酶是细胞内重要的信号转导递质。细胞接受细胞外的刺激信号，再通过受体蛋白等跨膜蛋白的传递，通过与胞质中具有酶学活性的蛋白质相互作用，将信号向下游转导、放大，对细胞的代谢、生长、分化及恶性转化过程进行调节。胞质蛋白丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶类癌基因包括ｐｉｍ-１、ｃ-ｒａｆ、ｃ-ｍｏｓ和ｃ-ｃｏｔ等。（六）胞质调节因子类癌基因胞质调节因子类癌基因的结构与功能差别很大，包括ｃｒｋ、ｄｂｌ和ｅＩＦ-４Ｅ等基因。Ｃｒｋ蛋白与信号转导，不仅涉及ｃ-ａｂｌ对Ｃｒｋ蛋白的调节，以及与下游一些蛋白质的相互作用，而且其蛋白质分子内部不同的位点之间也存在着相互作用。ｄｂｌ癌基因具有对正常细胞的恶性转化功能，其转化作用机制主要是通过小分子Ｇ结合蛋白来实现的。ｅＩＦ-４Ｅ是细胞中转译起始因子中的一种，与其他起始因子结合成复合物形式，改变ｍＲＮＡ二级结构，产生单链ＲＮＡ区，便于核糖体的结合。ｅＩＦ-４Ｅ活性的调节，主要是一种翻译后的磷酸化修饰。ｅＩＦ-４Ｅ的磷酸化修饰状态决定其活性状态。ｅＩＦ-４Ｅ的异常表达与正常细胞的恶性转化有关。（七）核转录因子类癌基因核转录因子类癌基因包括ｍｙｃ、ｍｙｂ、ｃ-ｊｕｎ、ｃ-ｆｏｓ等。细胞外刺激信号通过跨膜蛋白传导进入细胞质，再经过细胞质蛋白因子到达细胞核中，对细胞核中转录因子蛋白的水平、磷酸化修饰、构象变化、二聚体的形成等进行调节，从而诱导或抑制一系列基因的表达活性，对细胞一系列的生物学过程产生重大影响。其中细胞核内转录因子接受信号转导，同时调节决定细胞命运的基因表达，因而占有十分重要的地位。三、抑癌基因抑癌基因的产物能抑制细胞增殖、促进细胞分化和抑制细胞迁移，因此起负调控作用。早在２０世纪６０年代，研究人员就将癌细胞与同种正常成纤维细胞进行了融合，所获杂种细胞的后代只要保留某些正常亲本染色体就可表现为正常表型，但是随着染色体的丢失又可重新出现恶变细胞。这一现象表明，正常染色体内可能存在某些抑制肿瘤发生的基因，它们的丢失、突变或失去功能，可使激活的癌基因发挥作用而致癌。抑癌基因的发现是从细胞杂交实验开始的，当一个肿瘤细胞和一个正常细胞融合为一个杂交细胞后，往往不具有肿瘤的表型，甚至由两种不同肿瘤细胞形成的杂交细胞也非肿瘤型的，只有当这些正常亲代细胞失去了某些基因后，才会形成肿瘤的子代细胞。由此人们推测，在正常细胞中可能存在一种肿瘤抑制基因，阻止杂交细胞发生肿瘤，当这种基因缺失或变异时，抑瘤功能丧失，导致肿瘤生成。而在两种不同肿瘤细胞杂交融合后，由于它们缺失的抑癌基因不同，在形成的杂交体中，各自不齐全的抑癌基因发生交叉互补，所以也不会形成肿瘤。位于染色体１３ｐ１４的Ｒｂ基因是第一个被发现和鉴定的抑癌基因，它是在研究少见的儿童视网膜母细胞瘤中发现的。目前已发现的抑癌基因超过２００个，这些抑癌基因的产物主要包括：①转录调节因子，如ＲＢ、ｐ５３；②负调控转录因子，如ＷＴ；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（ＣＫＩ），如ｐ１５、ｐ１６、ｐ２１；④信号通路的抑制因子，如ｒａｓＧＴＰ酶活化蛋白（ＮＦ-１）、磷脂酶（ＰＴＥＮ）；⑤ＤＮＡ修复因子，如ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２；⑥与发育和干细胞增殖相关的信号途径组分，如ＡＰＣ、Ａｘｉｎ等。第二节　作用机制细胞癌变是一个复杂的过程。仅从癌基因和抑癌基因的大量研究结果来看，这个过程应包括癌基因的激活和抑癌基因的失活。在结肠癌中，可以发现癌基因Ｋ-ｒａｓ的点突变、１８号染色体长臂上抑癌基因ＤＣＣ的丢失、１７号染色体短臂上ｐ５３基因的突变或丢失。在乳癌中也可以检测到ｃ-ｅＲＢＢ-２和ｃ-ｍｙｃ癌基因的扩增和高表达，同时也可检测到ｐ５３基因的突变和丢失及Ｒｂ基因的丢失。在肺癌中可以发现ｃ-ｍｙｃ、Ｎ-ｍｙｃ的扩增和过量表达，同时也有ｐ５３基因、Ｒｂ基因的改变。在胶质细胞瘤中也可以观测到ｅＲＢＢ-１、ｃ-ｍｙｃ、ｎｅｕ／ｅＲＢＢ-２、Ｎ-ｍｙｃ、ｒｏｓ、ｓｉｓ等癌基因的激活，也可以检测到ｐ５３基因的突变。在胃癌中，同样可以观测到Ｈ-ｒａｓ的点突变、ｃ-ｍｙｃ的扩增和ｈｓｔ的重排，同时也存在ｐ５３基因的点突变。这些研究结果都证明了癌基因激活和抑癌基因失活是肿瘤发生的重要原因。此外，肿瘤转移相关基因及其表达产物在肿瘤的发展与转移过程中发挥着重要作用。一、癌基因的激活原癌基因不仅存在于肿瘤细胞中，而且广泛存在于正常细胞中。原癌基因蛋白不仅与正常细胞的恶性转化过程有关，而且还与正常的生长、分化及死亡过程的调节有关。原癌基因的表达及生物学活性如此广泛而重要，为什么大部分的细胞不发生恶性转化，而仅仅只有少数细胞发展为肿瘤呢？换句话说，什么样的情况下原癌基因才能引起肿瘤呢？实际情况是，原癌基因只有在其结构、表达水平或表达位置发生变化时才会导致细胞恶性转化的发生。这就是癌基因的激活过程。原癌基因的激活有多种途径，主要激活方式有点突变、基因重排、基因扩增等类型。1.点突变　在基因的编码顺序上某一个核苷酸发生的突变称为点突变，点突变是癌基因激活的重要方式。从膀胱癌细胞株Ｔ２４中克隆出的转化基因为ｃ-Ｈ-ｒａｓ癌基因；与正常的ｃ-Ｈ-ｒａｓ原癌基因编码顺序的差异，仅是第３５位核苷酸由Ｇ变成了Ｔ。因此，ｃ-Ｈ-ｒａｓ编码的ｐ２１蛋白第１２位氨基酸由甘氨酸变成了缬氨酸，细胞因此获得了转化能力。这种改变与多种癌的因果关系已经查出。例如，乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、急性髓性白血病、神经母细胞瘤等癌瘤细胞中均发现了ｒａｓ原癌基因的点突变。2.基因重排　原癌基因中某一部分从一个位置移到另一位置可改变原癌基因的结构，使原癌基因激活，这种改变称为基因重排。对ｔｒｋ癌基因与大肠癌、乳癌、乳头状甲状腺癌的发生关系研究证明其即是基因重排的结果。在大肠癌、甲状腺肿瘤中可以发现ｔｒｋ激酶区的结构未变，而ｔｒｋ蛋白的膜外部分或是易位改变或是发生了替换。基因重排使ｔｒｋ原癌基因变成具有转化活性的癌基因。９０％的人慢性粒细胞白血病中也发现ｃ

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