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实用药物化学（原著第三版）

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版次：1
页数：
字数：
印刷时间：2012年06月01日
开本：12k
纸张：胶版纸
包装：精装
是否套装：否
国际标准书号ISBN：9787030343079

作者:(法)沃尔穆什出版社:科学出版社出版时间:2012年06月

编辑推荐

　　本书详细讨论了先导化合物发现的新进展，包括自动化高通量筛选技术、组合化学和X射线结晶技术在药物发现和优化中的应用等，同时探讨了药物研发和生产中的法律和经济方面的问题。是我国药物研究工作者及高等医药院校师生的常用参考书。

内容简介

实用药物化学（原著第三版）是迄今为止内容最为丰富的综合性药物化学专著之一，涵盖了整个创新药物研发过程中所涉及的基本原理、常用方法及*技术与发展趋势。全书分为药物化学概要、先导化合物发现、构效关系、取代基和官能团、受体结构与分子模拟、成药性与化学修饰、药效与制剂中的化学问题、新药开发的法律和经济问题等八个部分共45章。
实用药物化学（原著第三版）的50多名作者来自8个国家，长期从事创新药物研究。所撰写的内容是作者在各自研究领域中所积累知识和经验的系统总结。因此，实用药物化学（原著第三版）对从事药物研发的科技工作者、高等院校医药相关专业的师生都具有重要的参考价值。

目　　录

第一版序言
第二版序言
第三版序言
第一部分药物化学概要
第1章药物发现史
1.1 引言
1.2 药物发现的200年历史
1.3 近代药物研发的新趋势
参考文献
第2章药物化学的定义和目的、药物作用阶段及药物分类
2.1 定义和目的
2.2 药物作用阶段
2.3 药物的分类
参考文献

第一版序言 第二版序言 第三版序言 第一部分 药物化学概要 第1章 药物发现史 1.1 引言 1.2 药物发现的200年历史 1.3 近代药物研发的新趋势 参考文献 第2章 药物化学的定义和目的、药物作用阶段及药物分类 2.1 定义和目的 2.2 药物作用阶段 2.3 药物的分类 参考文献 第3章 药效的测定和表示 3.1 引言 3.2 体外实验 3.3 离体实验 3.4 体内实验 参考文献 第4章 药物分子靶标 4.1 引言 4.2 药物靶标:酶 4.3 药物靶标:膜转运蛋白 4.4 药物靶标:电压门控离子通道 4.5 药物靶标:非选择性阳离子通道 4.6 配体直接门控离子通道(内源性离子受体通道) 4.7 内源性活性酶受体 4.8 偶联到各种胞浆蛋白的受体 4.9 G-蛋白偶联受体(GPCRs) 4.10 药物靶标:细胞核受体 参考文献 第5章 药物靶标,靶标识别、鉴定和筛选 5.1 引言 5.2 改进疾病病因的识别 5.3 生物药物疗法 5.4 药物靶标识别 5.5 从活性化合物到先导化合物 5.6 临床生物标记物 5.7 小结 参考文献 第二部分 先导化合物的发现策略 第6章 先导化合物的发现策略及假设 6.1 简介 6.2 策略一:类似物设计 6.3 策略二:系统筛选 6.4 策略三:生物信息的开发利用 6.5 策略四:计划性研究及合理设计方法(应用实例) 6.6 总结 参考文献 第7章 高通量筛选和药物发现 7.1 简介 7.2 历史背景 7.3 从筛选到先导化合物 7.4 先导化合物来源于筛选的药物 7.5 近来的应用实例 7.6 结论 参考文献 第8章 作为药物及先导化合物结构的天然产物 8.1 绪论 8.2 天然产物在药物发现和开发中的重要性 8.3 基于天然产物的有效药物发现的方法设计 8.4 天然产物及其类似物作为药物的案例 8.5 未来天然产物作为药物和药物设计模板的研究方向 8.6 总结 参考文献 第9章 化合物库建设中的生物学导向及多样性导向合成 9.1 简介 9.2 多样性导向合成 9.3 生物学导向合成 9.4 结论与展望 参考文献 第10章 虚拟筛选:使用数据库挖掘技术的候选化合物发现方法 10.1 引言 10.2 化学结构的表示方法 10.3 数据挖掘方法 10.4 数据库搜索 10.5 应用 10.6 结论及未来的研究方向 参考文献 第11章 基于碎片的药物设计 11.1 配体-蛋白质相互作用:基本原理 11.2 制药企业在20世纪90年代后期的药物发现状况 11.3 什么是FBDD 11.4 FBDD化合物库的创建和分析 11.5 核磁共振 11.6 X射线衍射晶体学 11.7 其他生物物理和生物化学筛选技术 11.8 活性碎片的后续发展方法 11.9 未来发展的趋势 参考文献 第12章 类先导性和类药性 12.1 引言 12.2 评价类药性 12.3 选择更好的先导化合物:类先导性 12.4 结论 参考文献 第13章 网络直通车:利用因特网作为药物化学的工具 13.1 简介 13.2 博客 13.3 维基 13.4 化合物信息 13.5 化合物的生物学性质 13.6 药物信息 13.7 物理化学信息 13.8 分子性质的预测和计算 13.9 化合物供应商 13.10 化合物合成 13.11 化学软件程序 13.12 分析 13.13 化学出版物 13.14 专利信息 13.15 毒理学 13.16 元站点和技术服务提供商数据库 第三部分 构效关系初探 第14章 同系物分子变换:插烯物和插苯物 14.1 同系物系列 14.2 插烯物和插苯物 参考文献 第15章 基于电子等排原理的分子变换 15.1 引言 15.2 历史:电子等排概念的发展 15.3 电子等排和生物电子等排修饰 15.4 骨架迁越 15.5 对电子等排结构变换的分析 15.6 少数类金属物毒性电子等排体 参考文献 第16章 环系转换 16.1 引言 16.2 模拟性方法 16.3 剖裂方法 16.4 拼接方法 16.5 结语 参考文献 第17章 药物化学中的构象限制和(或)立体障碍 17.1 引言 17.2 实例研究 17.3 总结与展望 参考文献 第18章 同二聚体和异二聚体配体:挛药原理 18.1 引言 18.2 同二聚体和对称性配体 18.3 异二聚体和双重作用配体 18.4 同挛药和异挛药的结合模式分析 18.5 总结 参考文献 第19章 初步构效关系研究的应用策略 19.1 引言 19.2 初步考察 19.3 苗头化合物的优化策略 19.4 应用规则 参考文献 第四部分 取代基和官能团:构效关系的定性和定量问题 第20章 取代基 20.1 概述 20.2 甲基 20.3 不饱和基团效应 20.4 卤代基 20.5 羟基 20.6 硫醇和其他含硫基团 20.7 酸性基团 20.8 碱性基团 20.9 其他结合位点的结合 参考文献 第21章 官能团在药物-受体相互作用中的功能 21.1 引言 21.2 总则 21.3 药物与受体间静电和立体匹配的重要性 21.4 官能团对药物-受体相互作用的贡献 21.5 协同结合 参考文献 第22章 化合物性质和药物质量 22.1 引言 22.2 组合化学库 22.3 肠渗透性的化学控制 22.4 水溶性的化学控制 22.5 化合物的体外性能和化学控制 22.6 代谢稳定性 22.7 渗透性筛选中可接受的溶解性指导方针 参考文献 第23章 定量结构-活性关系方法 23.1 QSAR概述 23.2 发展回顾与展望 23.3 QSAR方法学 23.4 实践应用 参考文献 第五部分 空间组织、受体定位和分子模拟 第24章 概述:搜寻具有生物学效应的化学空间 24.1 引言 24.2 化学空间有多大 24.3 生物学空间极其微小 24.4 有限的生物学空间作为有效的生物学策略 参考文献 第25章 药理学空间 25.1 什么是药理学空间 25.2 化学空间 25.3 靶标空间 25.4 结语 参考文献 第26章 药物中的光学异构现象 26.1 引言 26.2 实验事实及其解释 26.3 光学异构及药效学方面 26.4 光学异构及药代动力学效应 26.5 现实考虑 参考文献 第27章 多靶标药物:药物化学家的策略和挑战 27.1 引言 27.2 产生先导化合物的策略 27.3 DML发现的重点领域(1990—2005年) 27.4 活性谱和宽泛选择性的优化 27.5 物理化学性质挑战 27.6 小结 参考文献 第28章 药效团识别与虚拟受体模型 28.1 概述 28.2 方法学 28.3 高级方法 28.4 应用研究 28.5 结论 参考文献 第29章 3D定量结构-性质关系 29.1 简介 29.2 3D QSAR工作流程 29.3 3D QSAR:构象分析和分子叠合 29.4 3D分子场描述符的计算 29.5 统计工具 29.6 不依赖叠合的3D QSAR技术 29.7 3D QSAR模型的验证 29.8 应用 29.9 结论和未来方向 参考文献 第30章 蛋白质结晶学与药物发现 30.1 概述 30.2 历史背景 30.3 实例 30.4 蛋白质结晶学的基本原理和方法 30.5 实际应用 参考文献 第六部分 化学修饰对药代动力学性质的影响 第31章 决定药代动力学性质的生理因素 31.1 引言 31.2 透过生物屏障的药物通道 31.3 药物的吸收 31.4 药物分布 31.5 药物消除 31.6 一些药物代谢动力学参数和术语 31.7 影响药代动力学的因素 参考文献 第32章 生物转化反应及其酶 32.1 引言 32.2 官能化反应(Ⅰ相反应) 32.3 结合反应(Ⅱ相反应) 32.4 影响药物代谢的生物因子 32.5 结语 参考文献 第33章 药物毒性产生的化学机制 33.1 历史背景 33.2 引言 33.3 生物转化过程中的反应 33.4 产生毒性代谢物的代谢转化示例 33.5 结论 参考文献 第34章 药物转运机制及其对药物分布与药效的影响 34.1 引言 34.2 转运蛋白的生物学性质与功能 34.3 与药物处置相关的转运蛋白 34.4 转运蛋白在药物代谢动力学、药效动力学和毒理学中的作用 34.5 结论 参考文献 第35章 提高药物口服生物利用度和改善脑通透性的策略 35.1 引言 35.2 提高口服生物利用度 35.3 改善药物的脑通透性 35.4 结论 参考文献 第36章 前体药物和生物前体的设计 36.1 引言 36.2 前体药物的分类 36.3 载体前体药物应用实例 36.4 特殊的载体前药设计 36.5 生物前体药物应用实例 36.6 讨论 36.7 困难和局限性 36.8 结论 参考文献 第七部分 溶解与配方问题的药物和化学解决方法 第37章 成盐法制备水溶性化合物 37.1 介绍 37.2 化合物的水溶性 37.3 酸、碱在药物分子成盐中的应用 37.4 成盐方法的初期研究 37.5 不同结晶盐的比较 37.6 成盐类型对药物剂型的影响 37.7 结论 参考文献 第38章 通过共价键连接水溶性片段制备水溶性化合物 38.1 引言 38.2 增加药物水溶性的策略 38.3 酸性水溶性侧链 38.4 碱性水溶性侧链 38.5 非电离化侧链 38.6 结论和展望 参考文献 第39章 药物在有机溶剂、胶束溶液或其他胶体分散系统中的溶解行为 39.1 简介 39.2 控制药物溶解和吸收的因素 39.3 水-潜溶媒系统 39.4 表面活性剂介导的溶解行为 39.5 脂质载体中的溶解 39.6 纳米颗粒和其他纳米胶粒技术 39.7 纳米胶粒的药物传递和清除机制 39.8 用于癌症治疗的胶体系统的药物传递和蓄积 39.9 通过纳米胶粒药物传递系统修饰药物毒性 参考文献 第40章 环糊精对药物性质的改善 40.1 引言 40.2 药用环糊精 40.3 环糊精对药物性质的改善 40.4 基于环糊精的定位药物输送 40.5 结论 参考文献 第41章 解决制剂问题的化学和物理化学方法 41.1 引言 41.2 增加化学稳定性 41.3 多肽和蛋白质类药物的剂型改进 41.4 介晶态的处理 41.5 升高熔点 41.6 胃肠道刺激性和注射疼痛 41.7 抑制不良感官特性 参考文献 第八部分 新药开发:法律和经济方面 第42章 药物的发现、剂型研究和产品开发 42.1 概论 42.2 药物发现过程 42.3 确定实验剂型——创造性阶段 42.4 新药的工业化开发过程 42.5 规范体系下的药品开发和药品质量研究 参考文献 第43章 药品命名规则 43.1 概论 43.2 药物的商品名和非专利名 43.3 药品的命名 43.4 非专利名的使用和保护 43.5 总结 参考文献 附录 药品INN推荐名的选定程序 第44章 药品保护中的法律问题——药物化学家们应该了解的专利保护知识 44.1 概论 44.2 专利的定义——专利权 44.3 发明的类型 44.4 专利的主题:专利申请的实质条件及形式条件 44.5 专利的有效期 44.6 专利的所有权 44.7 专利侵权 44.8 专利是一种信息来源的途径 44.9 制药业的专利保护 44.10 结论 参考文献 第45章 药品的消费和生产 45.1 “重要”药物 45.2 药物的来源 45.3 药物的生产 45.4 社会和经济因素 45.5 制药工业的前景 参考文献

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在线试读部分章节

第1 章　药物发现史
Fran毕ois Chast从化学的蹒跚初期到分子药理学的辉煌成果′
1.1 　引言
1.1.1 　化学的复兴
1.1.2 　有机化学的出现与生物学的诞生
1.2 　药物发现的200 年历史
1.2.1 　止痛药： .销药与争议
1.2.2 　让心脏重返青春
1.2.3 　与微生物和病毒的战争
1.2.4 　免疫抑制剂
1.2.5 　化学家对抗癌的贡献
1.2.6 　抗内分泌失调药
1.2.7 　抗胃酸药
1.2.8 　降血脂药物
1.2.9 　从神经递质到受体
1.2.10 　精神类药物
1.3 　近代药物研发的新趋势
1.3.1 　从遗传学到DNA 技术
1.3.2 　药物研发的瓶颈与前景

第1 章　药物发现史
 Fran毕ois Chast从化学的蹒跚初期到分子药理学的辉煌成果′
 1.1 　引言
 1.1.1 　化学的复兴
 1.1.2 　有机化学的出现与生物学的诞生
 1.2 　药物发现的200 年历史
 1.2.1 　止痛药： .销药与争议
 1.2.2 　让心脏重返青春
 1.2.3 　与微生物和病毒的战争
 1.2.4 　免疫抑制剂
 1.2.5 　化学家对抗癌的贡献
 1.2.6 　抗内分泌失调药
 1.2.7 　抗胃酸药
 1.2.8 　降血脂药物
 1.2.9 　从神经递质到受体
 1.2.10 　精神类药物
 1.3 　近代药物研发的新趋势
 1.3.1 　从遗传学到DNA 技术
 1.3.2 　药物研发的瓶颈与前景
 参考文献
 Le mé dicament place l摧organisme dans des conditions particuliè res qui en modi f ient heureusement lesprocé dé s physiques et chimiques lorsqu′ils ont été troublé s.
 Claude Bernard
 希波克拉底（ Hippocratic） 派医学提出了疾病治疗的新方法， 并沿用了两千多年， 对现代医学的发展产生了重大影响。但是， 希氏的药物疗法仍是基于经验主义的“体液” 平衡理论， 即认为人体内有血液、黏液、黄胆汁、黑胆汁四种体液， 健康和疾病乃四液平衡和失衡所致， 而食物和草药可以调节这种自然平衡， 并根据其调节能力进行分类。之后， 中世纪的穆斯林世界对医学做出了巨大贡献， 其中之一就是建立了许多医院和大学医学院。
 19 世纪之前， 药学仍然是一门经验科学， 它继承了“古医学” ， 并受到传统医学的影响。这段时期出现了大批药物， 大部分是从植物中提取制得（图1.1） ， 有些药物具有一定的疗效。但是， 除了一些从矿物质中提取的药物， 其他的都称不上今天所谓的化学药物。
 当时的制药技术很粗糙， 主要是用水或乙醇提取的酊剂、膏药、汤药和浸剂， 来源包括新鲜的草药或干草药、骨头、脂肪等动物产品， 甚至珍珠， 有时还有矿物质［1 ］ 。
 第1 章的目的是介绍药物发现的传奇历史， 内容涵盖源自民间医药的传统药学， 到诞生于分子遗传学和分子药理学的现代药物设计、生产和开发。
 由于这段历史丰富多彩， 在这么短的章节中难尽其详。因此， 我们选择的是那些突出了人类智慧和创造力的药物发展历史， 重点描述在治疗和预防疾病过程中日臻完善的药物实例。
 1.1 　引　　言
 1.1.1 　化学的复兴
 18 世纪的化学发展如火如荼。英国的普利斯特列（Joseph Priestley） 、瑞典的舍勒（Carl Wilhelm Scheele） 和法国的拉瓦锡（ Antoine-Laurent de Lavoisier）［2］ 对化学反应性做出了精确的说明， 由此推动了大量化学试剂的合成。舍勒和普利斯特列研究并制备了氧气， 他们都发现氮气是空气的一种成分， 还发现了一氧化碳、氨气和其他一些气体； 发现了锰、钡、氯； 还分离出甘油和多种酸， 其中包括酒石酸、乳酸、尿酸， 氢氰酸、柠檬酸和没食子酸。由于提出了燃烧的氧化学说［3］ ， 拉瓦锡被公认为近代化学的奠基者， 现代科学实验方法的创始人。同时， 他也是18 世纪启蒙运动时代中最著名人物之一。拉瓦锡还提出了质量守恒定律， 并明确区分了元素和化合物， 这对于药物化学来说是至关重要的。
 几年后， 福尔克拉（Antoine Fran毕ois de Fourcroy） 、沃克兰（ Louis Nicolas Vauquelin） 、普鲁斯特（Joseph Louis Proust） 、贝采里乌斯（Jns Jakob Berzelius） 、盖吕萨克（ Lou-is-Joseph Gay-Lussac） 和戴维（ Humphrey Davy） 等在化学中引入了许多新的理论， 这些科学家浓缩了新一代化学实验工作者的实践进展。这些工业变革， 对化工行业和药物化学都产生了深远的影响［4］ 。
 18 世纪末到19 世纪初， 由于科学技术的发展， 药物发展成为工业产品。1785 年， 贝托莱（Claude Louis Berthollet） 开始了氯的工业化； 勒布朗（ Nicolas Leblanc） 于1789年和1796 年分别制备了氢氧化钠和漂白剂； 戴维通过电解区分出了酸和酸酐； 泰纳尔（Louis Jacques Thé nard） 制备了过氧化氢； 1826 年， 巴拉尔（ Antoine Jé rme Balard）发现了溴。由于盖吕萨克和李比希（Justus Von Liebig） 提出的化学和物理化学定律［5］ ，医疗资源日益增多。化学家的这些发现为19 世纪的医疗发现奠定了基础。几十年后， 化学与生物学出现学科交叉， 其中包括贝尔纳（Claude Bernard）［6］ 、弗尔秋（Rudolph Vir-chow）［7 ］ 和巴斯德（Louis Pasteur）［8］ 等为代表的开创性工作， 由此， 化学定律出现了新的发展。
 除了这些基础学科， 生理学、生物化学和微生物学等自然学科都对药理学的迅猛发展产生了举足轻重的影响。之后， 合理的治疗方案设计所依据的， 便是临床和基础学科的新进展。经过一段提取和纯化自然物质（主要是植物） 的发展时期， 再通过实验室的合理研究、设计和开发， 药物最终实现了化工生产和生物技术（发酵或基因技术） 制备。
 19 世纪上半叶主要是从植物中分离提取活性分子， 有机化学及随后的木炭石油工业出现后， 化学家及药剂师慢慢转向“实验室” 进行有机合成， “实验室” 这一新理念就是那个时代的科学家开创的。虽然当时的实验室主要是从植物中提取发现活性成分， 但是药物合成与包装的发展还是不可逆转地推动了工业化的步伐。同时， 制药工业发展的经济规模使药物成为了一种战略物资， 尤其发生军事运动（如殖民扩张） 时。
 图1.2 　马让迪（Fran毕ois Magendie）继法国的马让迪（ Fran毕ois Magendie ， 图1.2） 和德国的施米德贝尔（ Oscar Schmiede-berg） 的工作之后， 医药工作者越来越多地使用“药理学” （pharmacology） 这个时髦术语。但是， 药理学和实物药学这两个学科的区别也日益明显。实物药学（ Materia Medica） 从静态和保守的角度描述药物， 包括药物的生产和配制。因此， 实物药学某种程度上被认为是药物的自然史。相反， 药理学从动态的观点理解药物， 注重研究药物的作用部位和作用机制。与此同时， 药物化学也逐渐转向应用化学技术合成新药品。在药物化学发展的早期， 化学家主要注重分离从植物中发现的药物成分。今天， 该领域仍与药物合成具有同等重要的地位。不变的是， 药物化学的宗旨始终是发现和开发药物。
 煤、石油蒸馏技术使新型化学品的开发得到了迅猛的发展。19 世纪40 ～ 60 年代， 继煤油提炼之后， 碳衍生物化学逐渐发展起来， 并由此开发了一大批工业产品。法国的叔本兰（Eugene Soubeiran）［9］ 、德国的李比希［10］ 和美国的格斯里（Samuel Guthrie）［11］ 三位化学家分别于1831 年和1832 年独立发现了氯仿， 这是第一个用于临床的非环状结构有机分子。李比希对化学教学作出了巨大贡献： 他编写了?有机化学在农业和生理学中的应用?（ Organic Chemistr y in its A p p lication to Physiology and Pathology） （1840 年） 和?有机化学在生理学和病理学中的应用?（ Organic Chemistry in its A p p lication to Physiologyand Patholog y ） （ 1842 年） 两本书［12］ ； 他还编撰了期刊A nnalen der Chemie undPharmazie ， 其后来成为欧洲著名的化学杂志。1825 年， 李比希（ Liebig） 和维勒（Friedrich Whler ， 图1.3） 分别研究了雷酸和氰酸， 这两种物质化学成分相同， 但性质不同。李比希研究的雷酸银容易爆炸， 而维勒的氰酸银不具有爆炸性。后来， 贝采里乌斯称这些物质为“同分异构体” 。这种概念的引入促使化学家们重新认识到， 一种化学物质的确定不仅要考虑到化学分子中原子的种类和数目， 还要考虑这些原子的排列情况。
 1828 年， 维勒合成氰酸铵失败， 却“偶然” 合成了尿素， 这是同分异构体中最著名的一个例子， 也是人类历史上第一次用无机化学的方法合成有机化合物［13］ 。维勒对实验中偶然出现的这次“小插曲” 评价说： “打个比方， 我不再需要人或狗的肾脏来制造尿素了， 我可以直接合成出尿素， 那就是氰酸的铵盐”［14］ 。李比希和维勒的初衷是解释“基团” 是无机原子组成的有机化合物等当体， 这是结构化学早期研究的萌芽。1856 年， 年轻的化学家珀金（ William Perkin） 合成奎宁失败，却意外发现了第一个合成染料苯胺紫， 并带动了大量其他合成染料的开发， 也带动了几十年后第一个杀菌药和抗感染药的出现。由此， 有机化学进入了药物化学的新纪元。其实， 当时的工业界已经意识到某些染料可能会有一定的疾病治疗作用。
 合成染料， 特别是它们作为药用的某些“副作用” ， 使得德国和瑞士走在了有机化学和合成药物的前沿。染料和药物的联系促使了大量药物的发现。
 19 世纪上半叶， 有机化学经历了第一次发展， 随后， 生命的化学起源问题成为了科学界的争论重点。
 自从维勒合成了尿素之后， 化学显然成为了一门独特的科学。化学反应动力学， 原子、基团和分子排列， 其背后的化学规律是一样的。随着科学家了解自然和实验现象的好奇心层出不穷， 科学合作或多学科方法成为了化学发现的典型方法。例如， 法国著名的物理学家及化学家巴斯德（Louis Pasteur） 早期是晶体学的专家， 他研究细菌对酒石酸晶体立体化学的影响； 在对乙醇和乙酸发酵进行了大量研究之后， 巴斯德推翻了“自然发生论” 。巴斯德还推测， 既然细菌可以与有机物质反应， 那么， 细菌对生物可能也有活性作用。
 1.2 　药物发现的200 年历史除了科学理论方面的进步外， 另一个革命性的药物理念就是药物组成成分的巨大变化。这一趋势的理论家之一Charles Louis Cadet de Gassicourt 在?药学通报?（ Bulletinde Pharmacie） （1809 年） 的创刊号上报道［15 ］ ， 必须停止使用复合物作为药物， 改用纯物质。之后， 药剂师和医生首次对药物及其临床用途进行分类， 而这些工作对于纯物质药物来说， 是非常便捷的。1815 ― 1820 年， 从植物中分离出了第一个活性化学成分， 药物化学的新时代开始了。从那以后， 药物的活性不再取决于提取物的质量， 也不取决于酊剂及其活性成分的配比， 临床治疗的唯一依据就是患者本身的反应。
 1.2.1 　止痛药： .销药与争议
 1.罂粟提取物与大脑受体（专栏1.1）
 第一个争议性问题是谁发现了吗啡。法国巴黎的德罗森（Jean-Francois Derosne）［23 ］用乙醇和水从阿片中得到了一种粗提物， 用碳酸钾沉淀后制成了他所谓的“ sel de De-rosne” 。德罗森的生物碱成分没有麻醉作用， 主要成分可能是那可汀（ narcotine ， 亦名noscapine） ， 并混有袂康酸（meconic acid） 。这项工作于1804 年就提交至法国研究所， 但在1814 年才发表［24］ 。该论文报道了化合物的分离， 但未做任何动物或人体实验。
 其实， 1805 年， 德国帕特博恩市的青年药剂师赛德纳（Friedrich Sertürner） 就发表了阿片方面的研究论文［2 5］ 。他声称自己在德罗森1804 年的论文之前就已经开始了对阿片的研究， 也就是说， 赛德纳在1803 年就已经开始了这项工作。但是， 赛德纳早期的工作集中于研究阿片中酸的成分。因此， 赛德纳1806 年的论文［26］ 主要关注的是袂康酸。直到1817 年， 他才明确报道了纯吗啡的分离［27］ 。通过用热水萃取阿片， 然后用氨水析出吗啡，赛德纳得到了不溶于水但溶于酸和醇的无色晶体。之后， 他又报道该晶体具有阿片的药理活性。
 “吗啡” 一词后来才出现。吗啡刚发现时让科学家充满困惑： 吗啡可以与石蕊试纸产生碱性反应！ 学术界对此也疑惑不解。为此， 罗比凯（Pierre Jean Robiquet） 专门进行了新的实验， 以验证赛德纳的结果。于是， 科学家第一次从植物中分离出了非酸物质！ 盖吕萨克最终也接受了植物中含有碱性物质的革命性观念。1818 年， 德国化学家迈斯纳（Wilhelm Meissner） 建议， 从植物中提取出的所有碱性物质都以“-ine” 为后缀， 以表示这些药物的碱性反应性质。19 世纪60 年代初， 美国独立战争期间， 吗啡开始广泛用于医疗， 但是战争中许多受伤的士兵出现了吗啡成瘾， 成了“士兵病” 的受害者。1874 年，英国伦敦圣玛利亚医院的研究人员莱特（C.R.Alder Wright） 通过在火炉上加热乙酸吗啡， 首次合成了二乙酰吗啡。
 20 年后， 德国爱伯福市拜耳公司的德莱塞（ Heinrich Dreser） 发现， 将吗啡进行乙酰化反应得到了一种新药物， 没有吗啡常见的副作用（后来发现是错误的） 。1895 年， 拜耳公司开始了二乙酰吗啡的生产， 称之为“海洛因” ， 并于3 年后将其商业化（图1.4） 。20 世纪初， 海洛因成瘾严重，致使英国、美国和法国禁止了阿片和阿片类药物的销售。其后的70 年间， 吗啡基本不在医疗界使用。
 从英国开始的“临终关怀运动” 又使吗啡“复兴” ，医院开始用吗啡来缓解临终患者的痛苦。
 1972 年， 美国约翰霍普金斯大学的柏特（Can-dace Pert） 和施奈德（Soloman Snyder） （图1.5）首次在大脑中发现了阿片受体［28］ 。1975 年， HansKosterlitz 和John Hughes （阿伯丁， 英国） 发现了一种内源性吗啡样物质［29］ ， 并命名为“脑啡肽”
 （enkephalin） 。脑啡肽、内啡肽（endorphin） 和强啡肽（dynorphin） 在大脑中都存在特定的结合受体。20 世纪70 年代， 在研究阿片类神经递质时，发现了一个复杂而微妙的体系， 其内源性配体很多， 但只有三种受体。阿片肽前体经复杂的翻译后修饰， 合成了多种活性肽， 且N 端序列都为Tyr-Gly-Gly-Phe-（ Met 或Leu） ，称为“阿片基序” （opioid motif） 。这些研究发现， 内源性阿片可以影响人的感觉和情绪，吗啡和海洛因等阿片类药物成瘾， 以及酒精上瘾也与其有关［30 ］ 。
 2.阿司匹林与非甾体消炎药（NSAIDs）
 此后不久， 人们从植物中又分离出另一个活性物质： 水杨酸。1876 年， 苏格兰医生麦克洛根（ Thomas John McLogan） 将从柳树中提取的水杨苷（salicin） 推向市场［31］ 。由于金鸡纳树皮和奎宁也可以治疗发烧和风湿症状， 该药没有受到广泛的应用。1839 年，意大利化学家皮里亚（Raffaele Piria） 从绣线菊类（ S p ireae sp ecies） 分离出水杨醛［32］ ，然后在巴黎大学大仲马实验室（Dumas’ laboratory） 从水杨苷合成了水杨酸。水杨酸使用

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